L'horloge transcriptomique prédit les modifications vasculaires de la rétinopathie diabétique prodromique

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12968 (2023) Citer cet article

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La rétinopathie diabétique est une complication courante du diabète de longue durée et peut entraîner une perte de vision. Malheureusement, la rétinopathie diabétique précoce reste mal comprise. Il n’existe aucun moyen efficace de prévenir ou de traiter la rétinopathie diabétique précoce jusqu’à ce que les patients développent des stades ultérieurs de rétinopathie diabétique. Une densité capillaire acellulaire élevée est considérée comme un trait quantitatif fiable présent dans le développement précoce de la rétinopathie. Par conséquent, dans cette étude, nous avons interrogé les modifications transcriptomiques vasculaires rétiniennes entières via un modèle de rat du Nil afin de mieux comprendre la pathogenèse précoce de la rétinopathie diabétique. Nous avons découvert la complexité des associations entre la densité capillaire acellulaire et les facteurs conjoints de glycémie, d'alimentation et de sexe, modélisées via un réseau bayésien. À l’aide de régressions segmentées, nous avons identifié différents modèles d’expression génique et des termes enrichis d’ontologie génétique (GO) associés à l’augmentation de la densité capillaire acellulaire. Nous avons développé un modèle de régression forestière aléatoire basé sur les modèles d'expression de 14 gènes pour prédire la densité capillaire acellulaire. Étant donné que la densité capillaire acellulaire est un trait quantitatif fiable dans la rétinopathie diabétique précoce, notre modèle peut donc être utilisé comme horloge transcriptomique pour mesurer la gravité de la progression de la rétinopathie précoce. Nous avons également identifié le NVP-TAE684, la geldanamycine et le NVP-AUY922 comme les trois principaux médicaments potentiels susceptibles d'atténuer la RD précoce. Bien que nous ayons besoin de davantage d’études in vivo à l’avenir pour soutenir nos médicaments réutilisés, nous avons proposé une approche de découverte de médicaments basée sur les données.

La rétinopathie diabétique est une complication courante du diabète de longue durée qui entraîne des lésions des vaisseaux sanguins rétiniens et peut évoluer vers une perte de vision. Dans plusieurs pays développés, dont les États-Unis, la rétinopathie diabétique est la principale cause de nouveaux cas de cécité chez les adultes âgés de 20 à 74 ans1. Les personnes vivant avec le diabète, quel que soit le sous-type clinique, ont environ un tiers de chance de développer une rétinopathie diabétique2. , affectant de la même manière les hommes et les femmes en général3,4.

Aux stades précoces, la rétinopathie diabétique non proliférante (RD) peut être détectée par dépistage lorsque la vision n'est pas encore affectée. Cependant, il n’existe aucun moyen efficace de ralentir ou d’arrêter la progression de la maladie afin de prévenir la perte de vision, où les patients sont souvent laissés sans traitement jusqu’à des stades ultérieurs. De plus, la rétinopathie diabétique n’est pas réversible et continuera de progresser. Finalement, certains cas évolueront vers une rétinopathie diabétique proliférante, dans laquelle une fibrose se développera à la surface de la rétine et de nouveaux vaisseaux anormaux sujets aux hémorragies entraîneront une perte de vision5. Pour prévenir la perte de vision due à la rétinopathie diabétique, nous devons comprendre la pathogenèse précoce de la rétinopathie asymptomatique. Malheureusement, ces processus précoces restent mal compris, en partie à cause du manque de matériel histologique provenant de donneurs humains et du nombre limité de modèles animaux capables de récapituler la progression naturelle de la rétinopathie diabétique humaine6.

Le rat du Nil (Arvicanthis niloticus), originaire d’Afrique du Nord, est un rongeur diurne dont l’alimentation générale est constituée de tiges d’herbe7. Cependant, lorsqu'il est nourri avec une nourriture pour rongeurs conventionnelle dans un environnement de laboratoire, le rat du Nil développe rapidement un diabète induit par l'alimentation chez les deux sexes. Pour clarifier, la nourriture conventionnelle pour rongeurs, bien que destinée à maintenir des rongeurs de laboratoire communs en bonne santé, est hypercalorique, par rapport au régime alimentaire indigène, pour les espèces de rats du Nil et sera par la suite décrite comme un régime riche en calories. Pour prévenir le diabète d’origine alimentaire en laboratoire, le rat du Nil peut être nourri avec un régime riche en fibres8. Ainsi, le diabète induit par l’alimentation chez le rat du Nil semble suivre la progression naturelle du diabète de type 2 chez l’homme. Notre précédente étude avait démontré que les rats du Nil diabétiques pouvaient développer une rétinopathie avec des lésions rétiniennes avancées similaires aux caractéristiques cliniques liées à la perte de vision chez l'homme, telles qu'un œdème maculaire, une non-perfusion capillaire et une rétinopathie diabétique proliférante9. Plus précisément, les lésions du rat du Nil comprenaient une fuite rétinienne, un épaississement rétinien, une non-perfusion capillaire, des anomalies microvasculaires intrarétiniennes et une rétinopathie diabétique proliférative apparente, basée sur une néovascularisation observée au-delà de la surface rétinienne9. En règle générale, d'autres modèles de rongeurs atteints de rétinopathie diabétique induite par l'alimentation ne présentent pas exactement les dommages microvasculaires observés chez l'homme et manquent souvent de néovascularisation proliférative. Cependant, une néovascularisation a été observée chez des rats du Nil relativement plus âgés et l'âge pourrait jouer un rôle dans la néovascularisation. Dans cette étude, nous avons également démontré qu’une densité capillaire acellulaire élevée est un trait quantitatif fiable présent dans le développement initial de la rétinopathie, précédant un dysfonctionnement vasculaire supplémentaire dans les péricytes et les cellules endothéliales9. L’utilisation de la densité capillaire acellulaire rétinienne comme l’un des premiers marqueurs de la rétinopathie est cohérente tant chez le rat du Nil9 que chez l’homme10. Par conséquent, nous avons estimé que les modifications du système vasculaire rétinien sont un facteur causal important dans le déclenchement et le déclenchement de la pathogenèse de la rétinopathie diabétique. Étant donné que la densité capillaire acellulaire rétinienne est l’un des premiers changements détectables liés au dysfonctionnement vasculaire rétinien, nous pourrions utiliser la densité capillaire acellulaire pour marquer la progression précoce de la rétinopathie diabétique.